신석구는 충북 청주군 미원면 금관리에서 태어났다. 15세때 고향을 떠나 방랑생활을 할 때 친구 김진우의 전도로 기독교로 개종하고 신앙생활을 시작하였다. 그는 1908년 정식으로 전도자의 길을 가게 되었는데 1918년에는 서울 수표교 교회에 파송 받아 목회하는 중에 3·1운동에 민족대표 33인중 1인으로 참여하였다. 1919년 2월 27일 기독교 측 대표들이 정동교회 이필주 목사 집에 모여 독립선언서에 서명할 때 신석구도 참여하여 서명하였다. 3월 1일 명월관 지점에 모일 때도 참여하여 독립선언 후 체포되어 2년 반의 옥고를 치루게 되었다. 1921년 11월 4일 출옥 후에는 목회에 임하였다. 천안교회의 목회 중에는 신사참배 반대투쟁을 일으켜 믿음을 지키도록 하다가 다시 체포되어 중형을 받아 중한 병을 얻고 석방되었다. 그 후 1939년 일제의 신사가 없는 평남 용강군 신유리교회, 유사리교회, 문애리교회에서 목회하다가 1945년 5월 전승기원 예배와 일장기 게양을 거부했다는 이유로 용강경찰서에 연행되어 감옥에서 해방을 맞았다.